炎症性肠病IBD (Inflammatory Bowel Disease) 包括克罗恩病 (Crohn’s disease) 和溃疡性结肠炎 (Ulcerative colitis)，是临床上常见的消化道疾病，其发病原因非常复杂，往往涉及到遗传基因、饮食和肠道菌等环境因素之间的相互作用。由于现代生活方式、饮食结构的变化，IBD的发病率在世界范围内逐年上升。但我们目前对IBD的致病机理还缺乏深入了解，治疗手段也非常有限，因此迫切需要全面挖掘IBD的致病机制。近几年的研究表明磷酸激酶RIPK3和效应分子MLKL介导的程序性坏死在影响肠道上皮细胞的稳态平衡，促进慢性肠炎中起重要作用。但肠道中调控细胞坏死的分子机制还不清楚，特别是与饮食营养和肠道菌群的关系不明确。 

 

      mTOR是整合细胞内、外的营养和生长信号，参与调节细胞代谢、生长和分化发育的核心分子，其活性受到TSC1和TSC2异源二聚体的精细调控。研究人员首先发现高脂、高蛋白饮食可以促进肠上皮细胞mTOR信号通路激活和细胞坏死，加剧小鼠肠炎的恶化。此外，mTOR激活和细胞坏死在IBD病人中呈现正相关性，表明mTOR通路可能参与肠炎致病。接下来，研究人员利用Tsc1肠上皮细胞特异性敲除小鼠进一步研究mTOR通路在肠炎中的功能。研究发现Tsc1敲除小鼠在稳态情况下肠上皮细胞坏死增加，肠道屏障功能受损；在DSS诱导小鼠肠炎时，Tsc1敲除小鼠肠上皮细胞坏死加剧，表现出更强的炎症反应和更高的死亡率。进一步敲除坏死调节分子RIPK3或MLKL后，Tsc1敲除小鼠中小鼠肠炎症状得到明显改善，表明调节性细胞坏死在其中起着关键作用。机制上，该研究发现了调节RIPK3降解的一个新E3泛素连接酶TRIM11，其活性受到mTOR信号和肠道菌群的调节。去除肠道菌可以下调RIPK3表达，减轻肠上皮细胞坏死及肠炎的发生。此外，研究人员还利用AOM/DSS诱导的结肠癌模型，证明mTOR-RIPK3在结肠癌发病中也起着重要作用，为结肠癌的治疗提供了新靶点。 

  

      中国科学院大学博士谢亚栋为论文的第一作者，硕士赵亦帆为第二作者，肖晖研究员和复旦大学医学院的李华斌教授为论文的共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金委国际合作重点项目、科技部重点研发计划、中科院先导B等项目的资助。 全文链接：https://www.jci.org/articles/view/133264 

 图示：饮食营养和肠道菌群调节肠上皮中TSC1/mTOR和TRIM11/RIPK3信号，影响细胞坏死和肠炎、肠癌的模式图。